Proteolesis Transporte Dependiente De SREBP1

Proteolesis transporte dependiente de SREBP: relocalización de la proteasa sitio 1 desde el Golgi hasta el retículo endoplásmico, evita la necesidad del transporte al Golgi por SREBP.
Introducción
La degradación de las proteínas de unión a elementos regulados por esteroides (SREBP) por la proteasa sitio 1 (S1P), inicia un proceso por el cual los fragmentos activos de SREBP se traslocan hacia elnúcleo y activan los genes que controlan la síntesis e ingreso de colesterol y acidos grasos saturados en células animales. La SREBP es sintetizada como una proteína de membrana tripartita con un promedio de longitud de 1150 aminoácidos. El segmento NH2 terminal de 480 aminoacidos es un factor de transcripción (FT), de la familia hélice-bucle-hélice-cierre leucina. Esto es seguido por un dominiode anclaje a la membrana que comprende dos hélices separadas por un corto lazo hidrofilico de 30 aminoácidos. Es seguido, por un dominio regulatorio COOH terminal, de 590 aminoácidos. La SREBP recién sintetizada esta unida a la membrana de la envoltura nuclear y del retículo endoplasmatico (ER), con forma de orquilla. Con un segmenteo NH2 y CONH terminal, que se proyectan hacia el citosol,mientras el lazo hidrofilico se proyecta hacia la luz. La SRBP recién sintetizada forma un complejo, con una proteína de membrana politopica, llamada SCAP (SREBP proteína que activa la degradación). El domino NH2 terminal de SCAP, contiene 8 hélices transmembrana, y un dominio COOH terminal, con 5 repetidos WD40, que media las interacciones proteína- proteína.
El complejo SREBP/SCAP, se forma porinteracciones entre el dominio regulatorio COOH terminal citosolico de SREBP y el dominio citosolico WD40 de SCAP. SCAP marca el blanco en SREBP de S1P, una serina proteasa unida a membrana cuyo sitio activo mira hacia la luz del ER y organelos post-ER.
S1P degrada el lazo luminal de SREBP, en la secuencia tripartita Arg-Xaa-Xaa-Leu y por tanto separa a SREBP en dos. Estos eventos permiten que unasegunda proteasa llamada, proteasa sitio 2 (S2P) degrade el dominio tras-membrana NH2 terminal, liberando el segmento aminoterminal de SREBP desde la membrana, permitiendo su entrada al núcleo. La activación de este complejo proteolítico, permite que la síntesis de lípidos sea controlada por el contenido lipídico de las membranas celulares. Cuando las células, están carentes de esteroles la reacciónde degradación es rápida y el segmento aminoterminal de SREBP rápidamente entra al núcleo. Cuando las células tienen sobrecarga de esteroles, la reacción de degradación por el sitio 1 es bloqueada. La SREBP permanece unida a la membrana y los genes blancos están inactivos. La síntesis del colesterol se detiene como resultado de una disminución de la transcripcion, de los genes que codifican ala 3-hidroxi3metilglutarilcoenzima (hmgCoA) sintasa, HmgCoA reductasa y otras enzimas de la ruta biosintetica del colesterol. El ingreso de colesterol es bloqueado por la regulación en menos del receptor de la LDL, y la síntesis de ácidos grasos saturados es parcialmente disminuida como resultado de la reducción de la transcripción de los genes que codifican a la acetilCOA carboxilaza, ácidosgrasos sintasa, y de la esteroilCOA desnaturaza. Los datos bioquímicos y genéticos muestran que SCAP es la llave de la regulación de la degradación por sitio 1.
Las células de ovario de hámster chino (CHO) mutadas no tienen la SCAP por lo que pierden la degradación de SREBP por sitio 1. Y por lo tanto, ellas son autótrofas para los colesteroles y los acidos saturados. Los esteroles, bloquean ladegradación sitio1 por la regulación de la actividad SCAP. Esta inhibicion no ocurre cuando la mutacion es sustituida por dos posiciones en el dominio de anclaje a la membrana. Esa posición en el dominio de anclaje a la membrana ha sido designada región censora de esteroles. Las células mutantes CHO que producen esta forma alterada de SCAP, sobreproducen colesterol y fallan en disminuir la...