Oat3

El transportador humano de aniones orgánicos 3 (OAT3;SLC22A8): la variación genética y la genómica funcional
él transportador de aniones orgánicos humanos, OAT3(SLC22A8), juega un papel fundamentalen la eliminación renal de drogas, por mediación de la entrada de una gran variedad deaniones orgánicos, incluyendo un número de fármacos de uso frecuente, en la células tubulares renalesproximales. Para comprender la naturaleza y el alcance de la variación genética enOAT3, y para determinar si esa variación afecta a su función, se identificaron las variantes OAT3 en una población grande, lamuestra de diversidad étnica y estudió sus actividades de transporte en los ensayos celulares. Se identificaron un total de 10variantes distintas de codificación-región, que alteró la secuenciadeaminoácidos codificados, en muestras de ADN de 270individuos (80 afro-americanos, 80 europeos-americanos, 60asiáticos-americanos, mexicano-americanos y 50). La prevalencia global de estas variantes OAT3fue relativamente bajaentre la población estudiada, con sólo tres variantes que tienenfrecuencias de los alelos de> 1% en un grupo étnico en particular.Los clones de cada variante fueron creados pormutagénesisdirigida, expresado en células HEK-293, y la prueba de la funciónutilizando el modelo de sustratos, el sulfato de estrona (ES) ycimetidina (CIM). Los resultados revelaron un alto gradodeheterogeneidad funcional entre las variantes OAT3, con tresvariantes (p. Arg149Ser, p. Gln239Stop y Ile260Arg p.) que resultóen la pérdida completa de la función, y varios otros con la funciónreducesignificativamente. Una de las variantes más comunes (p.Ile305Phe), que se encuentra en el 3,5% de asiáticos-americanos,parece haber alterado especificidad de sustrato. Esta variantemostraron unadisminución de la capacidad para el transporte deES, pero conserva la capacidad para el transporte de la CIM.Estos datos sugieren que la variación genética en OAT3 puedencontribuir a la variación en la...