Genes

2. Alteraciones moleculares del desarrollo cerebral
JOSÉ MARÍA MEDINA
Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular. Universidad de Salamanca

RESUMEN En este trabajo se resumen los principales acontecimientos moleculares que tienen lugar en el desarrollo del Sistema Nervioso Central (SNC), con objeto de entender la etiología molecular de las principales encefalopatías, especialmenteaquéllas que afectan al desarrollo del córtex. El desarrollo del SNC comienza en la blástula, en la que un grupo de células denominado organizador de Spemann o nódulo de Hensen induce una zona del ectodermo a convertirse en neuroepitelio, el futuro tejido nervioso. Después de la invaginación (gastrulación), la zona rostral del mesodermo promueve el mesodermo precordal, un organizador del telencéfalo quegenera la línea media de la placa tectal para dar lugar a los hemisferios. El mesodermo precordal segrega SHH, un morfógeno esencial en las primeras etapas del desarrollo del córtex. Las mutaciones del gen de la SHH y de los componentes de su cascada de señalización produce holoprosencefalia, la más común de las encefalopatías congénitas. Las capas del córtex se forman gracias a la migración de losneuroblastos que se dividen en la zona ventricular y que viajan hasta encontrar su estrato en el córtex. Mutaciones de los genes LIS1, DCX, RELN, ARX, TUBA1A o POMT1, involucrados en la migración neuronal, causan lisencefalias, unas enfermedades caracterizadas por la escasez de circunvoluciones cerebrales. Las mutaciones de los genes ARFGEF2, EMX2 o GPR56 causa heterotopia, esquizoencefalia opolimicrogiria, respectivamente. Además, la mutación del gen ASPM, que codifica una proteína asociada a los microtúbulos, interfiere en la correcta proliferación de los neuroblastos, de tal manera que impide el correcto desarrollo del córtex, lo que da lugar a la microcefalia, una enfermedad caracterizada

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por la presencia de una estructura anormal del córtex, que seacompaña de un retraso mental moderado. Finalmente, los pacientes con Síndrome de Down muestran bajas concentraciones de albúmina sérica en comparación con los individuos sanos de la misma edad, lo que se acompaña de menores concentraciones de ácido oleico en los fosfolípidos cerebrales. Estas alteraciones pueden estar relacionadas con la disminución de las interconexiones neuronales observada enestos pacientes, lo que sugiere que la disminución de las concentraciones de albúmina en sangre puede ser la responsable del déficit de ácido oleico, lo que resultaría en la disminución de las interconexiones neuronales y, finalmente, en el retraso mental.

SUMMARY The aim of this work is to summarize the available clues of the development of the Central Nervous System (CNS) in a view to gaininginsight into the molecular etiology of the most common encephalopathies, in particular those affecting the building of the cerebral cortex. The development of CNS begins in the blastula in which a group of caudal mesoderm cells called Spemann’s organizer drives one zone of the ectoderm to become neuroepithelium, the presumptive nervous tissue. After invagination (gastrulation) the rostral zone oforganizer promotes prechordal mesoderm, an organizer of telencephalon that generates the mid-line of the roof plate and subsequent hemispheres formation. The prechordal mesoderm secretes SHH a developmental signal that directs the firsts steps of cortex development. Mutations in SHH gene or their transducing signals cause holoprosencephaly the most common congenital defect in brain development.Cerebral cortical layers are formed by migration of neuroblasts these dividing in the ventricular zone to reach their final strata. Mutations in LIS1, DCX, RELN, ARX, TUBA1A or POMT1 genes cause lissencephaly, a disease characterized by the presence of scarce cerebral giri, since these signals are involved in neuron migration in the cortex. Mutations in other related genes such as ARFGEF2, EMX2 or...